Dequenne debutó a lo grande en el cine con 18 años con Rosetta. La cinta de los hermanos Dardenne que logró la Palma de Oro en el Festival de Cannes de 1999 a la Mejor película, y que también valió a la intérprete el mismo galardón a la mejor actriz. A partir de ahí, Dequenne se asentó en el cine francés y trabajó con los mejores realizadores de este país en 60 obras de cine y televisión, con títulos como Le Pacte des loups (2001), Le grand Meaulnes (2006), Charlotte Corday (2008) o Pas son genre (2014).
Durante su carrera recibió un total de cinco nominaciones a los premios Cesar, los más importantes del cine francés, y logró el galardón en una ocasión, en la edición de 2021 como mejor actriz de reparto por Les Choses qu'on dit, les Choses qu'on fait.
Dequenne hizo pública en octubre de 2023 su enfermedad, tanto en entrevistas de prensa como en sus redes sociales. En abril de 2024 indicó que estaba en remisión completa aunque debía realizar seguimientos ante una posible reaparición de la enfermedad, y en diciembre pasado expuso que había recaído.
“Todos hemos quedado marcados por sus interpretaciones conmovedoras de papeles poderosos. El cine francófono ha perdido demasiado pronto a una actriz de talento que todavía tenía mucho que ofrecer”, ha lamentado en redes sociales la ministra francesa de Cultura, Rachida Dati.
