A finales de los cincuenta creó, junto al guionista René Goscinny, la historieta original de Astérix el galo, aparecida por primera vez el 29 de octubre de 1959 en la revista Pilote.
Las aventuras de Astérix y Obélix se han convertido, desde entonces, en uno de los cómics más célebres del mundo, representante junto al Tintín de Hergé de la tradición del cómic belga, hoy una de los más influyentes del noveno arte.
Goscinny falleció en 1977, pero Uderzo siguió trabajando en el cómic que habían creado juntos durante años. Llegó a publicar siete álbumes de Astérix en solitario hasta que se retiró definitivamente en 2011. Lo hizo tras años de disputas familiares generadas por los derechos derivados de su creación.
Aun así, Astérix ha seguido publicándose, bajo la supervisión de Uderzo, gracias a que otros dibujantes y guionistas tomaron el testigo en el momento adecuado. Es el caso del guionista Jean-Yves Ferri y el dibujante Didier Conrad, que crearon Astérix y los pictos, El papiro del César, Astérix en Italia o La hija de Vercingétorix.
"La historieta había cambiado radicalmente desde que Astérix viera la luz en las páginas de la revista Pilote hacía ya más de cinco décadas", escribía el crítico y divulgador Álvaro Pons en El País sobre el significado del retiro definitivo de Uderzo. "Aquella forma de cultura popular masiva pensada para el entretenimiento juvenil es hoy un arte con todas las consecuencias, que no se arredra en sus ambiciones y que mira tanto al lector adulto como al infantil, sin distinciones".
Astérix, Obélix, Ideafix, Panoramix y demás personajes míticos forman parte indisoluble de la cultura pop de más de una generación. Sus aventuras en la galia, y fuera de ella, han vendido más de 350 millones de ejemplares, se han traducido en cerca de un centenar de lenguas, se han realizado adaptaciones en películas y series de animación, cuatro largometrajes de acción real —y el quinto en camino y dirigido por Guillaume Canet—, todo tipo de merchandising, de muñecos a cojines, amén de algunas tímidas aportaciones en el mundo de los videojuegos.
"Es una razón más que sobrada para que los Astérix, Obélix y demás habitantes de la orgullosa aldea gala sigan arreando sopapos a los romanos", decía Pons, "continuando en las librerías igual que hicieron en su día otros grandes personajes como Lucky Luke o Spirou tras la desaparición de sus creadores".
